- Angelmanův syndrom
- Knihy o AS
- Podpora od státu a zdravotní pojišťovny
- Videa
- Kde žijí někteří Angelmani
- Výzkum
Angelmanův syndrom
Angelmanův syndrom je vzácná genetická vada na patnáctém chromozomu. Onemocnění lze prokázat pouze cíleným genetickým testem. Ten není součástí standardního vyšetření během těhotenství při odběru plodové vody. První odlišnosti lze pozorovat po narození, kdy mohou být problémy s kojením. Kolem šestého měsíce se objevují první známky opoždění ve vývoji. Neurologické vyšetření neodhaluje vážnější odchylky od normy kromě epileptické aktivity na EEG. S věkem se zvýrazňuje opoždění vývoje. Syndrom se vyznačuje poruchami rovnováhy, koordinace, těžkou mentální retardací, absencí řeči, poruchami spánku. Typickými rysy jsou mávání rukama, loutková chůze, fascinace vodou a stále usměvavý výraz.
Angelmanův syndrom byl poprvé popsán v roce 1965 Harry Angelmanem, pediatrem pracujícím v severní Anglii. Měl ve své péči tři děti, které měly podobné příznaky – vývojové problémy, epileptické záchvaty a charakteristické chování. Byly to velmi šťastné děti s trhavými pohyby a tendencí mávat rukama při vzrušení. Měly také podobné rysy v obličeji. Harry Angelman popsal tyto tři děti ve svém článku pro jeden lékařský časopis. První název byl „Šťastná loutka“, v současnosti je tato diagnóza známá jako Angelman syndrom. V té době, navzdory mnoha výzkumům, nebyl Harry Angelman schopný nalézt příčinu tohoto onemocnění.
Dr. Angelman komentuje svůj objev takto „Historie medicíny je plná zajímavých případů, kdy byla odhalena nějaká nemoc. Sága Angelmanova syndromu je jedním z nich. Je to více než třicet let, kdy jsem se v rámci své pediatrické praxe setkal v různém čase se třemi postiženými dětmi. Měly spoustu postižení a na první pohled mohlo připadat, že jejich handicap má různé příčiny, já jsem však cítil, že je něco spojuje. V té době bylo velmi obtížné příčinu diagnostikovat, neboť diagnostické metody byly omezené. Tehdy jsem nebyl schopen podat vědecký důkaz, že příčina postižení je u všech stejná. Napsal jsem článek do vědeckého časopisu věnovaného medicíně. Na své dovolené v Itálii jsem si všiml staré olejomalby v Castelvechio museu ve Veroně – na obrázku byl malý usměvavý chlapec, který si hraje s loutkou. V tomto momentě mě napadlo, že tyto děti charakterizuje těžká, nemotorná chůze, mávající ruce a úsměv, tak jak je tomu u loutek, a proto vznikl název „šťastná loutka“
V České republice se začal Angelmanův syndrom diagnostikovat v roce 1997. Příčin tohoto onemocnění je několik, všechny jsou genetické nebo není příčina nalezena a dítě je zařazeno pod tuto diagnózu, protože svými typickými projevy odpovídá onemocnění. Statistiky výskytu se v každé zemi liší, nejčastěji je uváděno 1 : 10 – 30.000 osob. V přepočtu na počet obyvatel by mělo být v naší zemi přibližně 400 lidí s AS. Ve skutečnosti je jich evidováno přibližně 60 a navíc jen v omezené věkové skupině – nejstarší je narozen v roce 1987. Nikdo starší nebyl u nás na toto onemocnění diagnostikován. Určitě mezi námi žijí, ale jsou bohužel zařazeni pod jinou diagnózu, nejčastěji dětská mozková obrna.
Knihy o AS
Podpora od státu a zdravotní pojišťovny
Podporu poskytuje Úřad práce. Konkrétně můžete žádat o příspěvek na péči, příspěvek na zvláštní pomůcku, příspěvek na mobilitu, průkaz osoby se zdravotním postižením (ZTP průkaz).
Souhrnně jsou informace na stránkách Ministerstva práce a sociálních věcí nebo v publikaci Příručka pro osoby se zdravotním postižením:
Úhradu lázeňské péče, kompenzačních pomůcek a poukazy na pleny poskytuje zdravotní pojišťovna. Žádanku o lázeňskou péči a poukazy na pleny podává pediatr. Žádanku na kompenzační pomůcku (vozík, ortopedické boty, ortézy apod.) podává specializovaný lékař (neurolog, ortoped, fyzioterapeut).
Přehled sociálních služeb najdete v registru poskytovatelů sociálních služeb (portál MPSV).
Nápomocná v prvních dnech a týdnech po zjištění diagnózy může být nová služba Centrum provázení, která podporujeme rodiny dětí se závažnou diagnózou ode dne jejího sdělení. Provází je v prvních fázích vyrovnávání se s novou skutečností.
Videa
Dokument Angelmanův syndrom (2019)
Dokument České televize Andělské děti (2017)
Kde žijí někteří Angelmani
Výzkum
VIDEO: Vysvětlení Angelmanova syndromu (video by FAST, anglicky, české titulky)
Probíhající studie:
Výběr světových studií zabývajících se Angelmanovým syndromem. (Existují ovšem desítky dalších, které se zabývají obecně genetickými poruchami zahrnujícími také AS.)
Poslední aktualizace červenec 2024.
Stav: Probíhající fáze 1 ve zrychleném řízení společně s fází 2.
Ionis Pharmaceuticals obdržela v červnu 2022 od americké FDA označení „pro vzácná onemocnění“ pro svůj lék ION582/BIIB121. (Tento status léčiva pro vzácná onemocnění poskytuje pobídky, včetně daňových úlev, grantů a prominutí určitých administrativních poplatků za klinické zkoušky a sedm let tržní exkluzivity po schválení léčiva.)
Studie nazvaná HALOS (NCT05127226) probíhá v 6 zemích světa. Aktuálně je zde 51 pacientů (od 2 do 50 let). Cílem studie je vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost vzestupných dávek. Dávky jsou podávány do páteře lumbální punkcí (opakované injekce).
Funkce léku spočívá v aktivaci otcovské části genu, která dokáže tvořit chybějící protein UBE3A. Tato schopnost je přirozeně neaktivní. Umlčena je díky Ubiquitinu Ligase E3A-Antisense Transscript (UBE3A-ATS), což je dlouhá nekódující ribonukleová kyselina (lncRNA). ION582 snižuje hladiny UBE3A-ATS a tím by měla být snížena také schopnost UBE3A-ATS blokovat tvorbu UBE3A.
V neuronech (iPSC) odvozených od pacientů s AS na myším modelu AS bylo prokázáno, že suprese UBE3A-ATS vede k odmlčení UBE3A a robustní expresi UBE3A mRNA z otcovské alely.
Předběžné pozitivní výsledky z první fáze byly zveřejněny v listopadu 2023. První fáze ukazuje dobrou snášenlivost léku. Dokončení první fáze se očekává v polovině roku 2024. Druhá fáze předpokládá dlouhodobější sledování pacientů (12 měsíců)
Stav: Byla dokončena první fáze studie. V květnu 2022 vstoupila studie do fáze 2.
Studie NCT05011851 jejímž primárním cílem je posouzení bezpečnosti látky a samozřejmě účinnosti. Lék je označován NNZ-2591. Je testován také pro další choroby (Prader-Willy a jiné). Látka, jejíž forma se běžně vyskytuje v mozku, ovlivňuje komunikaci mezi mozkovými buňkami (EN video 4. 1. 2022).
Pacienti (20) budou dostávat lék ústně formou roztoku v dávkách podle hmotnosti po dobu celkem 13 týdnů.
Odhadované datum dokončení studie (fáze 2): červen 2024.
Lék GTX-102 vyvinula Americká společnost GeneTx Biotherapeutics ve spolupráci se společností Ultragenyx Pharmaceutical.
Stav: Probíhá fáze 1/2 (zrychleném řešení společně fází 1 a 2).
Princip zkušebního léku GTX-102 spočívá v probuzení standardně nečinné části otcovského genu UBE3A k produkci proteinu UBE3A. Tento protein u osob s AS chybí nebo je ho nedostatek, protože selže tvorba, kterou běžně zastává matčina část genu. Nejedná se o genovou terapii ve smyslu úpravy DNA (geny se nezmění), „pouze“ se probudí činnost, kterou otcovský gen také umí, ale není nastartována.
Lék je aplikován lumbální punkcí (jehla v oblasti beder do páteře), přičemž se vnesou krátké kousky RNA/DNA pro navázání na existující RNA v těle. Tím lze zvýšit (i snížit) produkci proteinu. Tato metoda aplikace (jiný lék) nazývaná ASO se již používá u spinální svalové atrofie a ve fázi výzkumu se používá u dalších diagnóz.
Studie nese název KIK-AS ( Knockdown of UBE3A-antisense in Kids with AS). probíhá po celém světě včetně US, Kanady, Spojené království, Francie, Španělsko, Německo.
V počátcích studie (konec roku 2020) se objevily nežádoucí účinky oslabení dolních končetin a chodidel, které ovšem po čase odezněly. Po úpravě dávkování studie pokračuje a prozatím nebyly u pacientů pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky související s léčbou nebo nežádoucí účinky slabosti dolních končetin.
V červenci 2022 byly zveřejněny průběžné výsledky: Dávky do 10 mg vykazují dobrou snášenlivost a významnou klinickou aktivitu ve více oblastech. Britské a kanadské zdravotnické úřady schválily eskalaci na vyšší dávky.
V září 2022 začala také krátká teoretická srovnávací studie (Acasti Pharma Inc.), která na zdravých dospělých zkouší vstřebávání látky při odlišné formě podání léku (NCT05531890).
V březnu 2024 byl ukončen nábor (74 osob; 4-17 let) a pokračuje se ve sledování a vyhodnocování.
V dubnu 2024 bylo vydáno prohlášení o úspěšné průběžné fázi výzkumu a na základě těchto výsledků bylo rozhodnuto o pokračování studie v roce 2025.
Asociace genové terapie, z.s. (Česká republika)
Stav: Probíhá
Cílem výzkumu je studium vybraných genů a biologických procesů, které se podílejí na vzniku Angelmanova syndromu. Jejich pochopení může být důležité pro nalezení léčby genetických vad.
Inovativní výzkum odhalil mechanismus epilepsie u Angelmanova syndromu (DukeNUS, Singapur, 15.1.2020)
První studie svého druhu aplikuje experimentální metodologii využívající lidské nervové buňky a mozkové organoidy k prozkoumání mechanismu, který je základem epileptických záchvatů u AS.
Tým zjistil, že jeden specifický iontový kanál, který umožňuje průchod draslíku skrz buňky, je v neuronech špatně regulován. Příčinou je chybějící gen UBE3A. Potlačení aktivity tohoto specifického iontového kanálu by tedy mohlo ovlivnit vznik záchvatů. (video)
Ukončené studie:
V červnu 2020 začala studie (fáze 1 – zkoumání množství dávky) na lidech TANGELO. Lék nese označení RO7248824 (nově Rugonersen RG6091). Nábor se týkal 51 dětí ve věku od 1 do 12 let.
Jednalo se o otevřenou studii což znamená, že se nepoužívá placebo ani randomizace.
V polovině roku 2023 byla studie pozastavena, kvůli nevýrazným výsledkům. Roche řeší možné předání jiným společnostem.
A Study of OV101 in Individuals With Angelman Syndrome (AS) (NEPTUNE) (Spojené státy)
Stav: Ukončeno (průběžné výsledky)
Účelem studie (fáze 3) bylo posoudit účinnost a bezpečnost perorálního OV101 (gaboxadol) u dětských pacientů s Angelmanovým syndromem (2 až 12 let). Výsledky nebyly pozitivní a další výzkum byl ukončen.
Characterization of Angelman Syndrome (Spojené státy)
Stav: Ukončeno
Popis progrese a klinických znaků dětí s AS na základě dlouhodobého pozorování.
Nutritional Formulation for Angelman Syndrome (FANS) ( Tennessee, Spojené státy)
Stav: Ukončeno
Nízko sacharidové diety (ketogení , nízko glykemická), ukázaly, že mohou být účinné při léčbě záchvatů rezistentních na běžné léky u dětí s AS. Ve studii se ověřuje chování metabolismu a bezpečnost při ovlivnění ketózních látek v těle. Jedná se o výživové formule obsahující „exogenní ketony“ porovnání s placebem.
A Study in Adults and Adolescents With AngelmanSyndrome (STARS) (Spojené státy)
Stav: Ukončeno 2018 (výsledky)
Zhodnocení bezpečnosti, účinnosti a tolerance perorální látky OV101 (gaboxadol) u dospělých a adolescentů s AS (13 až 49 let). Porovnání s placebem.
Clinical Trial of Levodopa/Carbidopa (Sinemet) Therapy in Angel Man Syndrome
Stav: Ukončeno 2019
Cílem této studie je zhodnotit bezpečnost a účinnost přípravku Carbidopa / levodopa (Sinemet) u jedinců s AS. Sinemet je lék, který pomáhá zvyšovat hladiny dopaminu v mozku (umožňuje přenos impulsů) a centrálním nervovém systému. Existuje důkaz, že koncentrace dopaminu mohou být abnormální u pacientů s AS. Tato studie zkoumá, zda přípravek napomáhá motorické regulaci, intelektuální funkci či zlepšení vývoje.
Single Dose Pharmacokinetic (PK) Study
Stav: Ukončeno 2017
První fáze studie u dospívajících s AS a Fragile X syndromem pro posouzení odezvy na jednorázové podání látky OV101. Zhodnocení farmakokinetiky, stanovení bezpečnosti a snášenlivosti jediné dávky.
A Trial of Levodopa in Angelman Syndrome (Spojené státy)
Stav: Ukončeno 2017
Ověřování zda látka Levodopa povede ke snížení třesů dětí s AS. (Levodopa se obvykle používá pro léčbu Parkinsonovy choroby)
Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Minocycline inAngelman Syndrome (Španělsko)
Stav: Ukončeno 2014
Posouzení bezpečnosti a efektivity látky monocyclin (porovnání s placebem)
Sleep Abnormalities in Rare Genetic Disorders: AS, RTT, and PW (Belgie)
Stav: Ukončeno 2013
Sledování průběhu spánku jedinců s podobnou genetickou poruchou (Rett, Prader-Willi, Angelman) na základě dotazníků. Porovnání se sourozenci. Vliv spánku na chování, vývoj spánkové poruchy s věkem apod.
Study on Tolerability of Levodopa/Carbidopa in Children With Angelman Syndrome (Spojené státy, Boston)
Stav: Ukončeno 2010
Určení nejvyšší dávky Levodapy bez vážnějších vedlejších účinků pro děti s AS (slouží pro zahájení další fáze studie). ( Levodopa/Carbidopa 4:1)