Angelmanův syndrom z pohledu genetika

Prim. MUDr. Eva Šilhánová, MUDr. Andrea Hladíková, Ph.D., Oddělení lékařské genetiky FN Ostrava

 

Co je genetická informace člověka? Přehled základních pojmů. Genetická informace člověka je uložena ve formě DNA (deoxyribonukleová kyselina) v jádře každé buňky. Molekula DNA spolu s dalšími specifickými proteiny a strukturami tvoří útvary zvané chromozomy. Každý biologický druh má svoji charakteristickou chromozomální skladbu – karyotyp. Diploidní (tzn. že každý chromozom je zastoupený dvakrát) lidský genom obsahuje asi 6x108 párů bazí umístěných na 46 chromozomech – 22 párů je tzv. autozomů a 2 jsou heterochromozomy (pohlavní chromozomy, X a Y). Základní funkční jednotkou DNA je gen, který kóduje určitou funkci, většinou tvorbu bílkovin. Soubor všech genů každého živého organizmu označujeme jako jeho genom. Každý gen řídí tvorbu jednoho polypeptidu (složitá bílkovinná struktura), ale na tvorbě jednoho funkčně schopného proteinu se může účastnit více genů. Genotyp určitého jedince znamená jeho genetickou konstituci. Fenotyp znamená morfologický, biochemický nebo funkční znak, který je projevem genotypu. Alternativní formy genu, které mohou obsadit to samé místo, nazýváme alely. Každý chromozom má na daném lokusu (jednom místě) jen jedinou alelu. Když jsou tyto alely stejné, označuje se jedinec pro tento znak jako homozygot, když jsou alely rozdílné, je jedinec heterozygotem. Mutace v genu znamená jeho změnu (odchylku od normy).

Co to je genetické onemocnění? Velký počet lidských nemocí je podmíněný geneticky (každá dědičná nemoc má genetickou příčinu, ale ne každá vrozená nemoc je dědičná!). Genetické nemoci obvykle dělíme do 4 skupin, každá z nich pak představuje rozdílné problémy, co se týká příčiny, diagnostiky, genetického poradenství  a  možnosti prevence a léčby:

  • Monogenni nemoci jsou způsobené defektem (mutací=změnou) jediného genu. Podle způsobu jejich dědičnosti rozlišujeme autozomálně dominantní, autozomálně recesivní a X-vázané typy onemocnění.
  • Chromozomální nemoci nejsou zapříčiněné jednoduchou chybou v genetickém kódu, ale vývojovým „chaosem“, kdy celý chromozom (případně jeho část) je navíc nebo naopak chybí, což ruší vyváženost zděděných informací.
  • Multifaktoriálně podmíněné nemoci – opět nejde o jednu, velkou chybu v genetické informaci, ale o kombinaci vícečetných drobných genetických odchylek ( tzv. geny malého účinku ), které spolu s vlivem zevního prostředí mohou zapříčinit závažnou poruchu. Sem patří většina běžných nemocí a široké spektrum vrozených vývojových vad.
  • Vrozené malformace či dysmorfismy jsou znetvoření (anomálie, odchylky od fyziologické, běžné normy), které jsou viditelné při narození. Termín vrozený neznamená nutně geneticky podmíněný, ale zároveň nevylučuje i vrozenou etiologii.

 

Jaký je výskyt genetických nemocí? Jak často a které se u dětí nejvíc vyskytují? I když je většina genetických onemocnění spíše ojedinělá, jejich celkový výskyt v naší populaci je mezi 3-4% (tzv. populační riziko vzniku jakékoliv genetické nemoci). Ve vyspělých zemích světa se proto ve značné míře podílí na dětské morbiditě (nemocnost populace) a mortalitě (jsou příčinou úmrtí dětí). Asi 1% novorozenců má klinicky významnou monogenní nemoc, 0,5% má chromozomální anomálii, 1,5% je postiženo multifaktoriálními kongenitálními abnormalitami a dalších 1,5% se rodí s jinými, pravděpodobně multifaktoriálně podmíněnými problémy. Ve vyspělých zemích světa, mezi které úrovní našeho zdravotnictví patříme, je více než 10% úmrtí v dětském věku podmíněno geneticky a nejčastější příčiny jsou cystická fibróza (3,6%) a Downův syndrom (2,1%). Když k tomu přičteme i úmrtí na nemoci s předpokládanou účastí genetických faktorů, tak téměř čtvrtina dětské úmrtnosti je přímo nebo nepřímo spojená s genetickými příčinami. V současnosti, kdy dochází k poklesu porodnosti (na 1 českou ženu v plodném věku připadá asi 1,3 dítěte), se toto číslo ještě zvyšuje (procentuální výskyt je samozřejmě vyšší ve skupině s nižším celkovým počtem, t.j. na jedno zdravé dítě připadá tak vyšší procento dítěte s pravděpodobnou genetickou nemocí).

Co je Angelmanův syndrom? Onemocnění je v literatuře popsáno poprvé v roce 1965 anglickým lékařem doktorem Angelmanem (proto později přesně definované genetické onemocnění nese název svého objevitele). Doktor Angelman si všimnul u 3 svých pacientů, že mají poruchy chůze (nejistá chůze), děti nemluvily, měly záchvaty smíchu (i bez příčiny) a epileptické záchvaty. Byli si nápadně podobní. Genetika v 60-tých letech minulého století ještě nebyla na takové úrovni jako dnes,  takže  doktor Angelman nemohl příčinu postižení odhalit a proto je nepublikoval ve vědecké literatuře. Ve svých pamětech pak vzpomíná, že během dovolené v Itálii navštívil muzeum výtvarného umění ve Veroně, kde jej zaujal namalovaný obraz usměvavého chlapce s panenkou, který měl ve tváři šťastný výraz, silně připomínající jeho 3 pacienty. Proto tyto děti nazval „happy puppet“ (šťastné panenky). V současnosti se užívá i termínu „Angel child“, andělské dítě. Pozorujeme-li dítě s Angelmanovým syndromem (AS), opravdu nám šťastnou loutku připomíná. Dítě trhavě mává rukama, usmívá se, někdy se směje nahlas, mnohdy vypadá, jako by se samo těmito pohyby lechtalo, při své hře je velice radostné a šťastné. Také název Andělské dítě je na místě, a to nejen, že je dítě rozesmáté a působí šťastně, ale má světlejší barvu vlasů, očí, pleti něž jeho rodiče, liší se vizáží i projevem.

Do které skupiny genetických onemocnění Angelmanův syndrom zařazujeme a jak se diagnostikuje? Angelmanův syndrom je vzácné geneticky podmíněné postižení, patřící mezi mikrodeleční syndromy. Onemocnění se diagnostikuje analýzou DNA z krve, toto vysoce specializované vyšetření se v současnosti v České republice provádí na třech  specializovaných pracovištích v Praze a Olomouci.

Mikrodeleční syndromy jsou způsobeny chyběním (delecí) malých chromozomálních úseků, v podstatě jde tedy o strukturní aberace. Angelmanův syndrom je způsoben delecí úseku 15q11-q13 na materiálním 15. chromozomu (od matky), případně uniparentální disomií (zdvojení genetického materiálu otcovského chromosomu). Tyto změny jsou detekovatelné (zjistitelné) přibližně u 70% případů dětí s AS. U 5-7 % případů s AS je přítomná mutace (změna, abnormalita) tzv. UBE3A genu. Pokud dítě zdědí tuto mutaci od matky, onemocní Angelmanovým syndromem, pokud ji však zdědí od otce, tak nikoliv (tato mutace nemá detekovatelný účinek na dítě). V některých rodinách s touto mutací se Angelmanův syndrom může vyskytovat u více členů rodiny.

U přibližně 15% případů dětí s Angelmanovým syndromem se genetickým vyšetřením neprokáže žádná porucha, všechny testy jsou negativní, u cca 4-6% se popíše jiný typ genetického defektu. Poznání přesné genetické příčiny Angelmanova syndromu je velice důležité a prospěšné zejména pro prenatální diagnostiku (diagnostika nemoci už u plodu) a pro genetické poradenství v rodině.

Jak často se Angelmanův syndrom vyskytuje? Přesný výskyt jedinců s Angelmanovým syndromem je zatím neznámý, jako přiměřený se jeví odhad 1 jedinec s Angelmanovým syndromem na 15 000 až   30 000 narozených dětí (mnoho jedinců je dosud nediagnostikovaných, skrývají se za popisné diagnózy mentální retardace, těžké epilepsie, poruch psychomotorického vývoje, dětskou mozkovou obrnu, autismus, atd.). Pro srovnání výskyt Downova syndromu se uvádí mezi 1:500 až 1000. Angelmanův syndrom se objevuje stejně jak u chlapců, tak i dívek. V České republice je zatím diagnostikováno několik desítek dětí s AS, centrální registr nemoci neexistuje.

Kdy (v jakém věku dítěte) se začíná poprvé Angelmanův syndrom projevovat? Angelmanův syndrom obvykle není rozpoznatelný při narození ani v raném dětství, pokud se neobjeví nespecifické vývojové problémy. Rodiče často bývají první, kdo vysloví podezření na Angelmanův syndrom (AS), když se něco o této nemoci dočtou nebo zachytí na internetu, nebo jsou s takovými dětmi v kontaktu. Nejčastěji se Nejčastěji se AS diagnostikuje mezi 3-7 lety, kdy už se jasně objevuje charakteristické chování a klinické znaky. Pro zlepšení diagnostiky tohoto syndromu jsou stanoveny určité vývojové a klinické nálezy, typické pro AS, nemusí  však být všechny přítomné u jednoho dítěte (každé dítě je unikátní).

Patří sem:

 

  • normální prenatální a perinatální anamnéza, normální obvod hlavičky při narození
  • opožďování psychomotorického vývoje evidentně mezi 6.- 12. měsícem věku
  • zpomalení, ale ne úplné zastavení (nebo regres) psychomotorického vývoje
  • normální metabolické, hematologické a biochemické laboratorní testy
  • normální nález na MRI (magnetická rezonance nebo CT vyšetření mozku), maximálně může být přítomna lehká kortikální atrofie (úbytek mozkové kůry) nebo porucha myelinizace (dozrávání nervových a motorických funkcí).

 

Lze Angelmanův syndrom zachytit tzv. 1.trimestrálním screeningem u těhotné ženy? Ne. Prvotrimestrální celoplošní screening (odběr krve a ultrazvukové vyšetření prováděné od 9. - 12. týdne těhotenství) je metodika zaměřená na jiná (v populaci nejčastější) genetická onemocnění (Downův syndrom, Edwardsův syndrom, Pataův syndrom a jiné velké chromozomální změny). Pokud má zdravá těhotná maminka obavy, že by se jí mohlo narodit dítě s Angelmanovým syndromem, může se obrátit na nejbližší Oddělení lékařské genetiky, kde jí bude poskytnuta genetická konzultace.

Lze prenatální diagnostikou vyloučit Angelmanův syndrom u těhotné maminky, která už dítě s Angelmanovým syndromem má? Ano, prenatální diagnostiku AS lze poskytnout každé mamince, kde je podezření, že by mohlo její očekávané dítě onemocnět Angelmanovým syndromem (rodinná zátěž). Mezi 15. - 20. týdnem těhotenství se provádí vyšetření plodové vody (amniocentéza), kdy se jemným vpichem pod ultrazvukovou kontrolou (vyšetření provádí specialista gynekolog-porodník)  odebere vzorek plodové vody k cílenému molekulárně-genetickému vyšetření (hledá přesně popisované změny na 15. chromozomu). V případě pozitivního výsledku se pak těhotná maminka svobodně nejpozději do 24. týdne rozhodne o ukončení či pokračování gravidity.

Kdy se dítě dostane ke genetickému vyšetření s podezřením na Angelmanův syndrom? Děti ke genetikovi odešle většinou neurolog, logoped, psycholog nebo obvodní dětský lékař, pokud se u dítěte vyskytnou některé z níže uvedených příznaků (většinou si je všimnou a upozorní na ně sami rodiče). Moderní medicína rozlišuje pacienty s Angelmanovým syndromem podle příznaků, které jsou variabilní (některé se mohou vyskytovat, jiné nemusí).

Příznaky, které se vyskytují téměř vždy – u  100 % dětí s AS:

 

  • opožďování psychomotorického vývoje
  • porucha řeči, žádné nebo minimální používání slov, neverbální komunikace vysoce převažuje nad slovní (verbální)
  • poruchy pohybů, rovnováhy, nejistá, tzv. ataktická chůze /nebo třesy končetin
  • poruchy chování – zejména záchvaty nekontrolovaného smíchu, výraz štěstí a spokojenosti ve tváři, grimasování radostné nálady, motorický neklid dětí (stále musí něco dělat, běhat, chytat do rukou), neschopnost udržet pozornost i jen malou chvíli.

 

Příznaky, které se vyskytují často (u více než 80% dětí s AS ):

 

  • pomalejší růst hlavičky, disproporční růst (hlava roste pomaleji než ostatní části tělíčka), čehož důsledkem je tzv. mikrocefalie (malý obvod hlavy) kolem 2.roku věku
  • epileptické záchvaty – křeče, začínají obvykle před dosažením 3. roku věku
  • abnormální nález na EEG (specializované neurologické vyšetření – elektroencefalografie, vyšetření, které snímá elektrickou aktivitu mozku), kde se popisují charakteristické pomalé hrotnaté vlny s velkou amplitudou (patologický nález, u zdravých dětí se toto nevyskytuje)

 

Doprovodné příznaky (variabilní projevy, lze je popsat u 20-80% dětí s Angelmanovým syndromem):

 

  • strabismus (šilhání)
  • hypopigmentace kůže a očí (světlé vlásky, obočí, modrá barva očí, světlá kůže)
  • poruchy pití a polykání (nedostatečný sací reflex u novorozence a kojence)
  • hyperreflexie šlachových reflexů (pozná neurolog při vyšetření)
  • problémy s krmením během dětství
  • prominence (vystupuje dopředu) dolní čelisti
  • volná (svěšená) ramena a ruce klimbající podél těla během chůze
  • zvýšená citlivost na teplo
  • poruchy utváření zubů
  • poruchy spánku (častá tzv. inverze spánku, během dne děti pospávají a v noci jsou čilé a plné aktivity)
  • fascinace vodou (líbí se jim šplouchání, koupání, přelévání vody)
  • excesivní chování (i výbuchy vzteku, zlosti na nepatrný podnět)
  • oploštění záhlaví  (i když rodiče poctivě dítě polohují).

 

Genetik provede pohovor s rodinou, probere dosavadní výsledky a vývoj dítěte, klinicky vyšetří dítě, provede tzv. rodokmenové šetření rodiny a na závěr se provede odběr krve dítěte (vyšetření karyotypu a speciální vyšetření krevního vzorku na molekulárně-genetickou analýzu – určení změn, mutací na 15. chromozomu). S odstupem 4-8 týdnů se rodina pozve znovu ke genetické konzultaci a sdělí se ji šetrně výsledek genetické analýzy (potvrdí nebo vyvrátí diagnózu Angelmanova syndromu). Pak se provádí odběr krve u rodičů s cílem zjistit dědičnost onemocnění (zejména jde –li o de novo mutaci nebo o mutaci přenesenou od matky). Je to stěžejní pro další prenatální diagnostiku (další plánované dítě v rodině, kde se již narodilo dítě s Angelmanovým syndromem). Genetická konzultace i všechna vyšetření jsou dobrovolná, provádí se s výslovným souhlasem všech členů rodiny (za dítě rozhodují rodiče), protože jde o velice intimní a citlivou celoživotní záležitost. Genetická superkonziliární péče pak se souhlasem rodičů pokračuje v pravidelných 1-2 letých intervalech.

Může se dítě s Angelmanovým syndromem vyléčit? Bohužel ne, jak vyplývá z výše uvedeného, Angelmanův syndrom je genetické onemocnění – je zapříčiněno změnou (mutací) genu na 15. chromozomu, která vznikla už na počátku vývoje plodu a „postižený“ jedinec si ji proto nese po celý život – jde o neměnný stav. Neexistuje kauzální (léčba příčiny) terapie tohoto syndromu, lze léčit jen příznaky (projevy), jedná se tedy o symptomatickou léčbu. Péče o děti s AS musí být komplexní. Zahrnuje neurologickou péči (léčba antiepileptiky k zabránění epileptických záchvatů, zklidňující terapie k omezení hypereaktivity dětí), rehabilitaci, intervenci psychologů, speciální pedagogiky, logopedie.  Velice účinná jsou občanská sdružení rodičů, která zahrnují setkávání, vzájemnou pomoc a podporu rodin, které s láskou o své děti s Angelmanovým syndromem pečují (např. www.angelman.cz, nebo www.dobromysl.cz).

Jaké je riziko, že se rodičům dítěte s Angelmanovým syndromem znovu narodí stejně nemocné dítě? Pokud se genetickým testováním zjistí, že rodiče jsou zdraví a nejsou přenašeči mutace genu na 15. chromozomu (zejména matka), pak se u nemocného dítěte jedná o tzv. de novo mutaci – ta vznikne z neznámých příčin během časné fáze vývoje zárodku (je to genetické onemocnění, ale nemá zděděnou příčinu). V takovém případě je riziko opakování pro další plánované dítě jen asi 1 %. K uklidnění rodičů však lze provést prenatální diagnostiku u každého vyvíjejícího se plodu (amniocentézou, odběrem plodové vody - viz výše). V ostatních případech se riziko liší podle specifického genetického nálezu mutace u dítěte a rodičů, situace je složitější a rodina se dozví přesná rizika (v některých případech může být riziko opakování až 50-100%) během konzultace v genetické ambulanci.

Dožije se dítě s Angelmanovým syndromem dospělosti? A čím je nejvíce ohroženo? Děti s AS se dožívají normálního věku, nejstarší člověk s Angelmanovým syndromem má kolem 70 let. Vývoj schopností a dovedností záleží na typu genetického postižení. Ukázalo se, že např. u jedinců s uniparentální disomií (zděděny jsou dva otcovské 15, chybí matčin 15), nebývá postižení ve všech oblastech tak těžké, jako u těch, kde byla zjištěna rozsáhlá delece. V minulosti byly děti s AS nejvíce ohroženy epileptickými záchvaty a jejich navazujícími komplikacemi, moderní medicína však skýtá vynikající léčebné možnosti záchvatovitých stavů, a tak poskytuje i preventivní léčbu (spolu s režimovými opatřeními předchází vzniku záchvatů). Nejzávažnějším handicapem dětí s AS je jejich mentální retardace. Když však tyto děti cítí jistotu a oporu svých nejbližších, mají dostatek stimulace, a správný léčebný přístup, dostavují se neustálé pokroky ve vývoji.

Anketa

Navštěvuji tyto stránky, protože:
 

Návštěvnost

TOPlist
Vyzkoušejte moderní laboratoře TÜV NORD